PET
- POSITRONEN-EMISSIONS-TOMOGRAPHIE (PET)
- DAS PET – VERFAHREN
- MARKTENTWICKLUNG IN DEUTSCHLAND
- PRODUKTION, VERTRIEB UND LOGISTIK
ein neues bildgebendes Verfahren, das der Nuklearmedizin zugerechnet wird, unterstützen. Ohne die Bereitstellung dieser speziellen Radiopharmaka kann PET nicht durchgeführt werden (ähnlich der Situation beim Röntgen – Kontrastmittel).
Die PET ist als einziges diagnostisches Verfahren in der Lage, den Stoffwechsel im Körper „sichtbar” zu machen.
Anders als bei allen sonstigen bildgebenden Verfahren wird durch die PET die Funktionalität eines Gewebes dargestellt. Noch bevor sich Krankheiten klinisch manifestieren, können Anzeichen für diese Erkrankungen mit der PET bereits im Bereich von biochemischen (Stoffwechsel-)Veränderungen aufgezeigt werden. Der behandelnde Arzt ist somit in der Lage, geeignete Maßnahmen in sehr frühen Phasen von Krankheiten zu ergreifen, welche deren Behandlung verkürzen oder idealer Weise den massiven Ausbruch einer Krankheit sogar verhindern können.
Die Medizin der Zukunft wird insbesondere die Diagnostik und Prävention forcieren, um Kosten zu sparen und möglichst effizient gegen Krankheiten, ob bereits ausgebrochen oder idealer Weise schon vorher, ankämpfen zu können. Früherkennung von Parkinson, Alzheimer oder Epilepsie (unter anderen) noch vor ihrem Ausbruch wird durch die PET möglich.
Mittel- und wahrscheinlich auch langfristig ist keine Alternative für die PET in Sicht. Nanoroboter und ähnliche Technologien befinden sich in einem so frühen Forschungsstadium, dass mit einem routinemäßigen Einsatz innerhalb der nächsten zwei Jahrzehnte nicht zu rechnen ist.
Die Herstellung von radioaktiven Arzneimitteln für dieses Spezialgebiet der Medizin erfordert konzentriertes Know-How im Bereich der RADIOCHEMIE.
Eine Vielzahl von Produkten kommen für die PET – Diagnostik in Frage. Hauptprodukt und als Arzneimittel zugelassen ist 18F-FDG (kurz „FDG“), ein radioaktiv markierter Zucker, der heute weltweit in der PET zur Lokalisierung von Tumoren angewendet wird.
Das PET – Verfahren
Die Nuklearmedizin (NM) ist eine der jüngsten und zukunftsträchtigsten Disziplinen der Medizin. Die Schwerpunkte der NM sind Diagnostik und Behandlung von Erkrankungen auf der Basis des Einsatzes von radioaktiven Stoffen. Seit etwa anfang der 90er Jahre wird ein neues Diagnoseverfahren, die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), routinemäßig eingesetzt. Erst seit ca. 2003 erlebt dieses Verfahren aufgrund sprunghafter Verbesserung der Technologie und der außergewöhnlichen Leistungsfähigkeit und Aussagekraft für den Arzt eine extrem dynamische Entwicklung.
Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zählt heute bereits zu den wichtigsten bildgebenden Diagnoseverfahren.
Bei der PET nutzt man unter anderem die Erkenntnis, dass bestimmte krankhafte Veränderungen von Körperzellen zu einem wesentlich höheren Zuckerstoffwechsel in diesen kranken Zellen (Tumoren) – verglichen mit gesundem Gewebe – führen.
Man bedient sich einer Zuckerlösung, die mit dem radioaktiven Element 18Fluor „markiert“ wird, kurz FDG (Fluordesoxyglukose) genannt. Diese Lösung wird in den Blutkreislauf injiziert und über den Blutfluss im gesamten Körper verteilt. Dort, wo ein erhöhter Zuckerstoffwechsel auftritt, wird der radioaktiv markierte Zucker vermehrt angereichert. Diese Anreicherung hebt sich farblich in der Bilddarstellung der PET vom umliegenden Gewebe ab.
Das eigentlich Revolutionäre
bei der PET ist, dass ein bösartiger Tumor nicht nur diagnostiziert werden kann, sondern – neben seiner Größe und Ausbreitung – auch Tochtergeschwüre (Metastasen) im gesamten Körper geortet und dreidimensional dargestellt werden können. Durch die ausgewiesene Fachkompetenz von f-con, PET-Radiopharmaka in einem Netzwerk von Produktionsanlagen herzustellen und an Nuklearmediziner täglich zu liefern, hat sich f-con als Marke im Markt der Nuklearmedizin in Europa innerhalb von wenigen Jahren etabliert.
Die führenden Hersteller von PET – Scannern sind heute Siemens, General Electrics und Philips.
Wie funktioniert die Positronen-Emissions-Tomografie (PET)?
Die PET basiert auf den physikalischen Eigenschaften der Positronenstrahler. Solche radioaktiven Isotope emittieren beim Zerfall zwei Energieteilchen in entgegen gesetzter Richtung (180°). Dieses Ereignis wird von ringförmig um den Patienten angeordneten Detektoren im PET-Scanner erfasst und zu Daten und Bildern verarbeitet. Die PET-Untersuchung verursacht durch die geringen Mengen an applizierter Radioaktivität nur eine minimale Strahlenbelastung für den Organismus.
Unterschiede der PET zu anderen bildgebenden Verfahren
Im Gegensatz zu anderen bildgebenden Diagnoseverfahren wie CT, Röntgen, MRT etc., ist die PET in der Lage, Veränderungen des Stoffwechsels (Zellstoffwechsel, Hirnstoffwechsel etc.) im gesamten Organismus, aber auch in einzelnen Zielregionen oder -organen darzustellen bzw. präzise zu messen. Bereits kleinste Tumore weisen eine höhere Stoffwechselaktivität als das unmittelbar umliegende gesunde Gewebe auf. Dadurch sind Tumore mit der PET-Technologie im Vergleich zu den anderen bildgebenden Diagnoseverfahren in einem sehr frühen Stadium nachweisbar und exakt örtlich zu bestimmen. Lange, bevor sich eine klare anatomische Abgrenzung des pathologischen Geschehens „sichtbar”, also anatomisch relevant abzeichnet (CT, Röntgen, MRT, etc.), verändert sich der Stoffwechsel, die Biochemie in der betroffenen Region, was durch die PET (PET-Scanner bzw. PET/CT-Scanner) bereits visualisiert werden kann. Dazu führt ein spezieller Computer aufwendige Rechenoperationen durch, die jedes einzelne emittierte Teilchen (Positron) bis zu seinem Ursprung „verfolgen“. Die Auswertung vieler hundert Millionen „Counts“ (= registrierte Zerfälle pro Zeiteinheit) ergibt schließlich ein exaktes Bild der untersuchten Zielregion.
Die PET kann also schon minimale Stoffwechselveränderungen bildlich aufbereiten und ist somit den Verfahren klar überlegen, die sich nur an anatomischen Veränderungen orientieren. Die Fusion von bildgebenden Verfahren, z.B. CT mit PET oder die gerade in Entwickelung befindliche Variante MRT – PET ergibt jeweils ideales Bildmaterial zur Lokalisierung von erkranktem Gewebe und dient dazu, Entscheidungen über die weiteren therapeutischen Schritte, wie z.B. einer Chemotherapie oder Operation, zu treffen. Auch sind bereits wenige Wochen nach einer Chemotherapie durch eine erneute PET-Untersuchung Aussagen darüber möglich, wie erfolgreich die Therapie war oder ob sie abzuändern ist. (Verlaufskontrolle/Screening).
Nutzen der PET für Patienten und Ärzte
Die PET-Technologie wurde von führenden amerikanischen Wissenschaftsjournalisten zu einer der zehn bedeutendsten technischen Innovationen des 20. Jahrhunderts gewählt und wird heute unter anderem bei folgenden medizinischen Fragestellungen eingesetzt:
Es wird darüber hinaus an der Entwicklung von PET – Radiopharmaka für die Früherkennung häufiger interner Erkrankungen wie Diabetes und Rheumatismus etc. gearbeitet.
Die PET hat sich somit in sehr kurzer Zeit (weniger als zwei Jahrzehnte!) als „Golden Standard“ für die Abklärung definierter medizinischer Fragestellungen etabliert und baut diese Position kontinuierlich aus. Experten erwarten in den nächsten Jahren die Erschließung zahlreicher weiterer (siehe oben), ebenfalls auf Veränderungen des Stoffwechsels basierender Indikationen für die PET.
Radiopharmaka
Radiopharmaka sind Arzneimittel mit radioaktiven Komponenten und werden in zwei Kategorien unterteilt:
f-con beschäftigt sich heute ausschließlich mit der Produktion und dem Vertrieb von PET – Tracern. So genannte PET – Tracer bestehen aus einer „kalten“ chemischen Substanz, zum Beispiel einfacher Zucker, und einem „heißen“, radioaktiven Teil, dem so genannten Isotop. Fast alle gängigen PET – Tracer werden heute auf der Basis von 18-Fluor hergestellt. Dieses Isotop hat eine Halbwertzeit (= die Zeitspanne, in welcher die Hälfte der Ausgangsaktivität „zerfällt“, also in einen nicht radioaktiven Zustand zurückkehrt) von ca. 110 Minuten, weshalb Lieferungen an Kunden besonders genau zu planen sind. Jede Minute Verzögerung bedeutet Aktivitäts- und damit Wertverlust. Diese Thematik ist jedoch für f-con tägliche Routine, Einzelplanung aller Lieferungen gehört zum Leistungsstandard.
Arzneimittelforschung und Entwicklung/radioaktive Markierung neuer Substanzen
Neben den Routineanwendungen der PET erschließt sich im Hinblick auf die Arzneimittelforschung folgende attraktive Geschäftsmöglichkeit: Die Testung neuer Arzneimittelsubstanzen mittels PET, welche bereits an führenden Universitäten durchgeführt wird. Neue Wirkstoffe werden mit Positronenstrahlern markiert und Versuchstieren sowie Probanden injiziert. Die PET zeigt den Weg der Substanzen durch den Körper, deren Verbleib in bestimmten Regionen/Organen und andere wichtige pharmakologische Details – so können pharmazeutische Unternehmen Antworten auf verschiedenste Fragen in sehr kurzer Zeit bekommen, für die sie in der Regel auf „konventionellem“ Weg Jahre brauchen (zum Beispiel Ausscheidungsverhalten der Wirkstoffe, Metabolisierung, Anreicherung am geplanten Wirkort, welche Barrieren im Körper kann der neue Wirkstoff überwinden – Beispiel Blut-Hirn-Schranke etc.).
Der Bereich PET-Radiopharmaka
Der Bereich PET-Radiopharmaka gilt heute gemeinsam mit der genetischen Medizin und der Bionik als das medizinische Geschäftsfeld mit dem größten Wachstums- und Zukunftspotenzial. Laut einer Studie von Siemens wird auf Basis weltweit neu aufgestellter PET-Geräte eine Ausbreitung der PET-Technologie wie seinerzeit die Entwicklung der Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) erwartet. Heute werden weltweit rund 20 Millionen MRT – Untersuchungen pro Jahr auf rund 12.000 Geräten durchgeführt.
Die oben gezeigte Wachstumsprognose stützt sich darüber hinaus auf verfügbare Daten und Aussagen von Behörden, Experten aus der Radiologie, Nuklearmedizin und Radiochemie sowie der führenden Gerätehersteller. Laut WFNMB (World Federation of Nuclear Medicine and Biochemistry) sollte 2008/2009 in einem mit PET-Zentren optimal versorgten Land ein PET-Scanner für ca. 300.000 bis 500.000 Einwohner zur Verfügung stehen (Zahlen veröffentlicht ((Hochrechnung)) bei der Jahrestagung der WANMB 2001, Sydney).
In der Prognose ging man damals davon aus, dass sich die Dichte der verfügbaren PET-Scanner in einem Zeitraum von drei Jahren durch die Ausweitung der PET-Indikationen verdoppeln sollte. Deutschland liegt auf dieser Basis mit derzeit rund 130 Messgeräten noch nicht im „grünen Bereich“ (ein PET auf ca. 0,65 Mio. Einwohner). Bei Erteilung der Kassenzulassung in Deutschland für weitere Tumorindikationen und damit der Kostenübernahme für die PET-Zentren wird mit einem raschen Anstieg auf bis zu 300 PET-Geräte und einer durchschnittlichen Auslastung von ca. 1.500 – 2.500 Untersuchungen pro Gerät und Jahr gerechnet.
Das italienische Gesundheitsministerium prognostiziert für 2010 einen Bestand von ca. 150 PET-Scannern in Italien. Derzeit sind in Italien ca. 70 PET-Scanner in Betrieb.
Gegenwärtig stehen in den USA rund 1200 Messgeräte. Für 2010 werden für die USA ca. 2,5 Millionen PET- Untersuchungen pro Jahr prognostiziert (SNM – Society of Nuclear Medicine). Dafür sollen ca. 1.500 Messgeräte zur Verfügung stehen.
Ständige Indikationsausweitungen in einzelnen Ländern (Erstattung) sorgen zusätzlich für einen weiteren dynamischen Anstieg der Untersuchungszahlen.
Derzeit werden in Deutschland rund 130 PET – Zentren betrieben, jedoch mit sehr unterschiedlichen Mengen an benötigter Aktivität/Patientendosen.
Insbesondere große Kliniken und Universitäten – hier wiederum diejenigen mit eigenen Zyklotronen – liegen bei der durchschnittlichen Anzahl täglich benötigter Dosen FDG deutlich über denen kleinerer Häuser und privater Betreiber von PET – Scannern. Der Grund dafür ist sehr gut aus der Tabelle „PET in der Onkologie – Deutschland und Europa im Vergleich“ zu erkennen – noch bezahlt das deutsche Gesundheitswesen ausschließlich bestimmte Untersuchungen zum Lungenkarzinom.
Private Patienten, die sich eine PET – Untersuchung aus eigener Tasche leisten, sind rar (nur in einigen Regionen Deutschlands wie in den Großräumen Stuttgart, München und Hamburg/Lübeck liegt der Prozentsatz der privaten Zahler deutlich über zehn Prozent).
Eine umfangreiche Ausweitung der Erstattung für die PET wird in Deutschland derzeit heftig diskutiert, allerdings ist ein Ergebnis nicht unmittelbar zu erwarten. Vertreter der Nuklearmedizin rechnen mit einer ersten Indikationserweiterung 2009, eine nächste sollte bis 2011 folgen.
Verhalten der „Global Players“ im europäischen PET – Radiopharmaka – Markt
In den drei zurückliegenden Jahrzehnten wurde der Markt “konventionelle Nuklearmedizin“ im Wesentlichen von den Unternehmen Tyco, Amersham, Schering und Nordion bedient, die jeweils in Europa Produktionsstätten für lagerfähige, langlebige Isoptope / Radiopharmaka betreiben. Die Herstellung von kurzlebigen Radiopharmaka gehörte nicht zu deren Fokus. Der Bedarf an insbesondere FDG in Europa hat zur Gründung verschiedener Gesellschaften und zum Aufbau kleinerer Netzwerke geführt.
In Europa ist Tyco in Amsterdam tätig und bedient den Markt in den Niederlanden. Amersham, jetzt GE Healthcare, ist in Italien mit der Herstellung von PET – Tracern geringfügig aktiv.
Der Grund für das verhältnismäßig geringe Engagement der Global Players im Bereich PET – Radiopharmaka ist einfach: dezentrales Agieren und Arbeitszeiten von Mitternacht an beziehungsweise rund um die Uhr, wenn in einer Produktion Probleme auftreten, passen nicht in die fixen und durchaus behäbigen Ablaufschemen der großen Konzerne, die von wenigen Produktionsorten weltweit Kunden in der Nuklearmedizin ohne aufwendige Logistik (kein Zeitdruck!) mit langlebigen Radiopharmaka versorgen. Diese Unternehmen sind nur am Kauf bestehender und gut funktionierender Organisationen interessiert, die sie komplett übernehmen können.
Auch in den nächsten Jahren werden nicht die großen Konzerne wesentliche Impulse im europäischen PET – Geschäft setzen – es liegt an den kleinen und mittleren Unternehmen, sich durch disziplinierte Arbeit, richtige Strategie und rasche Zulassung neuer PET – Tracer in den europäischen Vordergrund zu spielen. Im Folgenden sind noch einige europäische Mitbewerber aufgeführt, die seit Längerem im Markt auftreten und zu denen es Kontakte gibt.
Produktionsprozess
Der Produktionsprozess von PET-Radiopharmaka verläuft unter strenger Einhaltung der GMP-Standards („Good Manufacturing Process”). Die Anlagen entsprechen allen einschlägigen nationalen und internationalen Vorgaben.
Eine Produktionsanlage zur Herstellung von PET-Tracern besteht aus einer Anordnung von verschiedenen Anlagenkomponenten in einer optimierten räumlichen Nähe. Es sind Bau-, Brand- und Strahlenschutz- sowie arzneimittelrechtliche Vorschriften zu berücksichtigen.
Für die Erzeugung von Radiopharmaka/PET-Isotopen werden Kompaktzyklotrone (Teilchenbeschleuniger) eingesetzt.
In einer hoch evakuierten Kammer werden mittels Hochfrequenzfeld die von einer Ionenquelle erzeugten geladenen Teilchen auf einer Kreisbahn beschleunigt, bis diese mit steigender Energie (Teilchenstrahl) und vergrößerter Umlaufbahn am Rande der Vakuumkammer aus dem Magnetfeld ausgelenkt werden und auf das „Target” (Behältnis mit Ausgangsmaterial für die Bestrahlung) treffen.
Durch den Beschuss des Targetkerns im Targetmaterial werden Kernreaktionen ausgelöst, deren „Ergebnis” die benötigen Isotope sind. (Dauer des Prozessteils ca. eine Stunde bis neunzig Minuten)
Die so erzeugten kurzlebigen Isotope werden über dünne „Kapillaren” (Rohrleitungen) zur Syntheseanlage in der Radiochemie geschickt. In einem vollautomatisierten Synthese-Modul läuft der Syntheseprozess bis hin zur Abfüllung des fertigen Produktes unter Strahlenschutzbedingungen ab.
Das entstandene Radiopharmakon (z.B. FDG) wird in Teilmengen gemäß allen relevanten Messdaten auf seine einwandfreie Qualität geprüft, verpackt und ist danach sofort transportfähig.
Die führenden Hersteller von Zyklotronen sind heute Siemens, General Electrics und IBA (Belgien).
Drüber hinaus ist die Halbwertzeit des Isotops, 18-Fluor, der bestimmende Faktor.
Nach der Produktion ist jede Minute kostbar, da PET – Radiopharmaka sofort an „Wert“ verlieren – und dies kontinuierlich über die Zeit (sie „zerfallen“ – die Radiaktivität nimmt entsprechend der Halbwertzeit ab).
Bei 110 Minuten Halbwertzeit reduziert sich die Ausgangsaktivität, welche früher in mCi (MilliCurie) und heute in MBq (Megabecquerel) beziehungsweise GBq (Gigabecquerel) gemessen wird (Umrechnung: 1 mCi entspricht 37 MBq), innerhalb von weniger als zwei Stunden um die Hälfte. Hat man um 06:00 Uhr 100 MBq abgefüllt, finden sich um 07:50 Uhr noch exakt 50 MBq Aktivität – die andere Hälfte der Ausgangsaktivität ist bereits zerfallen.
Beispiel:
Produziert werden in einem „Batch“ mit Produktionsende 06:00 Uhr 80 GBq FDG.
Zehn Kunden sind zu beliefern, die im Schnitt acht Patienten an diesem Tag untersuchen möchten. Durchschnittliche Entfernung der Kunden von der Produktion: 110 Minuten, also eine Halbwertzeit. Benötigte Aktivität pro Kunde für acht Patienten bei Einmalbelieferung: 8 GBq FDG.
Daraus ergibt sich: es können bei einem Aktivitätsverlust von 50% in 110 Minuten nur fünf Kunden beliefert werden. (80 GBq – Transportzeit = eine Halbwertzeit = 110 Minuten – minus 50% ergibt 40 GBq maximale Anlieferaktivität bei den Kunden.)
Das alternative Szenario sieht wie folgt aus:
Alle zehn Kunden bekommen aus der gleichen Frühproduktion um 07:50 Uhr jeweils vier GBq FDG angeliefert. Damit können alle Kunden die ersten fünf Patienten untersuchen. Etwa gegen Mittag haben sie die angelieferte Aktivität verbraucht.
Um 08:00 Uhr wird eine weitere Produktion gestartet, allerdings muss weit weniger produziert werden, denn pro Anwender sind nur mehr drei Untersuchungen durchzuführen. Es reicht eine Produktionsmenge von 30 GBq aus, um die zehn Kunden mit jeweils weiteren drei Patientendosen zu versorgen (benötigte Anlieferaktivität: 1,5 GBq pro Kunde). Die zweite Lieferung erreicht die Kunden mittags und sie können ohne Verzögerung die restlichen Messungen durchführen.
Vertrieb und Logistik
Für den Transport werden spezielle Gefahrengut – Transportunternehmen zwischen Produktionsanlage und den Kunden (Kliniken und Praxen) eingesetzt.
In Deutschland und auch über die Grenzen hinweg wird zukünftig im Wesentlichen das Spezialtransportunternehmen Aktiv-Trans für sichere Lieferungen an alle Kunden im Aktiv-Trans ist seit vielen Jahren in diesem sensiblen Bereich der Logistik tätig, hält alle Genehmigungen zum Gefahrenguttransport Klasse 7 (radioaktive Stoffe) und darf unter gewissen Voraussetzungen zum Beispiel Blaulicht benützen, Pannenstreifen befahren etc.
Das Austüfteln idealer Fahrtrouten (täglich wechselnd), exakte Berechnung der vielen abzufüllenden Aktivitäten unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Lieferdauer, Einsätze der Ordertaking – Verantwortlichen in der Nacht, Umschichtung von Lieferungen bei Produktionsausfällen etc. sind nur einige „Schlagzeilen“ aus der mitgebrachten Erfahrung der Schlüsselmitarbeiter, die seit vielen Jahren in diesem Metier tätig sind.
Heutige Auslastung der Produktionskapazitäten
Ein Zyklotron kann theoretisch 24 Stunden betrieben werden, wobei ein Produktionszyklus von PET-Tracern etwa zwei Stunden dauert. Praktisch ist für die Routineproduktion jedoch vorwiegend der Zeitraum zwischen Mitternacht und sieben Uhr morgens nutzbar, da die Belieferung der PET – Zentren bis zum frühen Vormittag abgeschlossen sein muss. Als erste Anlage in Deutschland hat das Herz und Diabeteszentrum NRW eine Automatik in Betrieb genommen die es erlaubt das,das Zyklotron bereits selbständig anläuft (startet) ohne das ein Mensch anwesend ist.
Typischer Weise bestellen die Kunden PET – Radiopharmaka „ankommend” für 07:30 Uhr – 08:00 Uhr. Daher werden in der Nacht die Produktionen kundenbezogen und in Abhängigkeit von der Transportzeit durchgeführt. Zyklotrone arbeiten derzeit zwei bis vier Produktionsläufe bis zum Morgen ab. Am Tage werden zusätzliche Produktionen zur Nachlieferung (bei hohen Mengen und weit entfernten Kunden) und Produktionen zu Entwicklungszwecken gefahren.
Die derzeitige durchschnittliche Auslastung der Zyklotronproduktionen in Europa liegt – bezogen auf die theoretisch nutzbare Zeit – zwischen 30 und 60 %, bezogen auf die „sinnvolle“ Produktionszeit jedoch 70 bis 100%.